Ett virus som liknar vampyrism bryter ut i New York och ger upphov till blodtörstiga människohybrider. I hopp om att utrota varelserna och den onde “Mästaren” bakom utbrottet utvecklar epedemiologen Dr “Eph” Goodweather ett dödligt vapen. Eph slår sig samman med en mystisk överlevare från Förintelsen för att söka svar när han, i kamp mot klockan, kämpar för att rädda mänskligheten.